Mesdames Thanh Sắc xoay quanh cuộc đời của đại mỹ nhân Cầm Thanh (Thanh Hằng) và Madame Sắc (Hồng Ánh) – bà chủ vũ trường Kim Đô vô cùng giàu có và sở hữu nhiều kim cương. Dù ở dưới trướng của bà Sắc và từng bước trở thành vũ nữ đình đám nhất Sài Gòn những năm 1960, nhưng Cầm Thanh luôn muốn nổi loạn. Từ đó, hai người phụ nữ bắt đầu cuộc giằng co căng thẳng dẫn đến những sự kiện gây rúng động.