Đời Chỉ Sống Một Lần là một bộ phim kể về câu chuyện của ba người bạn nữ 41 tuổi, mỗi người đều có những thách thức và khó khăn riêng trong cuộc sống. Cho Na Jeong, một bà nội trợ toàn thời gian, cố gắng quay trở lại với công việc người dẫn chương trình mua sắm tại nhà để kiếm lại mức lương cao. Trong khi đó, Koo Ju Yeong, người dường như có một cuộc sống hoàn hảo, lại phải chịu đựng nỗi đau khi cố gắng có con với người chồng vô tính. Lee Il Ri, một phó tổng biên tập độc thân, vẫn còn mơ mộng về hôn nhân mà cô chưa đạt được. Bộ phim này khám phá những vấn đề như thế hệ, sức khỏe, tình dục và những khó khăn mà phụ nữ phải đối mặt trong cuộc sống. Qua câu chuyện của ba người bạn nữ này, bộ phim muốn truyền tải thông điệp về việc sống hết mình và tìm kiếm hạnh phúc trong cuộc sống.